ФЛУДАРАБІН ЕБЕВЕ

Концентрат для розчину для інфузій, 25 мг/мл по 2 мл (50 мг) у флаконах № 1

Производитель:ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Міжнародна назва:Fludarabine

ATC класифікація:L01BB05

Русское название:ФЛУДАРАБИН "ЭБЕВЕ"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФЛУДАРАБІН "ЕБЕВЕ"
(FLUDARABIN "EBEWE")

Склад:

діюча речовина: fludarabine phosphate;

1 мл концентрату містить 25 мг флударабіну фосфату

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат дигідрат, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма.Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги пурину. Код АТС L01B B05.

Клінічні характеристики.

Показання.

В-клітинний хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ).

Флударабін "Ебеве" застосовується як терапія першої або другої лінії за умови достатньої функції кісткового мозку. Терапія першої лінії флударабіну фосфатом показана на пізніх стадіях захворювання (III/IV стадії за класифікацією Rai, стадії С за класифікацією Binet) або на раніших стадіях за наявності відповідної симптоматики.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної субстанції або інших компонентів препарату.

Виражені порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Декомпенсована гемолітична анемія.

Період вагітності та годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Лікування дорослих .

Звичайно початкова доза Флударабіну "Ебеве" становить 25 мг/м² поверхні тіла на добу. Препарат вводять внутрішньовенно щодня протягом 5 днів (1 курс). Курси повторюють з інтервалами 28 діб.

Необхідну кількість препарату набирають у шприц. У разі введення шляхом внутрішньовенної струминної ін'єкції концентрат у шприці розводять 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Альтернативно препарат може бути розведений 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду і введений шляхом внутрішньовенної інфузії протягом приблизно 30 хв.

Оптимальна тривалість лікування точно не визначена. Вона залежить від терапевтичної ефективності і переносимості терапії. Рекомендується проводити лікування Флударабіном "Ебеве" до досягнення максимальної відповіді на терапію (зазвичай потрібно 6 курсів), після чого препарат відміняють.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки.

Інформація про застосування Флударабіну "Ебеве" для лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки відсутня. Призначати препарат таким хворим слід з обережністю і лише у випадках, коли очікувана користь від лікування переважає потенційний ризик.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок.

Якщо кліренс креатиніну становить 30 - 70 мл/хв, дози Флударабіну "Ебеве" необхідно знижувати на 50 % і ретельно контролювати гематологічні показники для своєчасного виявлення токсичних ефектів. При кліренсі креатиніну нижче 30 мл/хв лікування Флударабіном "Ебеве" протипоказане.

Побічні реакції.

Далі перелічені небажані ефекти і реакції, відзначені у хворих, які отримували флударабін: дуже поширені ( > 1/10); поширені (> 1/100, < 1/10); непоширені (> 1/1000, < 1/100); рідко поширені (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко поширені (< 1/10000) включаючи поодинокі випадки.

Інфекції та інвазії.

Поширені - інфекції (зокрема пневмонія), опортуністичні інфекції (зокрема реактивація латентних вірусних інфекцій, спричинених вірусами Herpes zoster і Епштейна-Барр (ВЕБ), або прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія).

У поодиноких випадках - лімфопроліферативні захворювання, асоційовані з вірусом Епштейна-Барра у пацієнтів з ослабленим імунітетом.

З боку системи крові і лімфатичної системи.

Поширені - пригнічення функції кісткового мозку (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія) Мієлосупресія може бути тяжкою і кумулятивною.

У поодиноких випадках - мієлодиспластичний синдром (переважно у хворих, які до, після або одночасно з флударабіну фосфатом одержували терапію алкілуючими препаратами або променеву терапію). Монотерапія флударабіну фосфатом не підвищує ризик розвитку мієлодиспластичного синдрому.

З боку імунної системи.

Непоширені - аутоімунні реакції (зокрема аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пемфігус, синдром Еванса).

Метаболічні розлади.

Поширені - анорексія.

Непоширені - синдром лізису пухлини (з такими проявами, як гіперурикемія, гіперфосфатемія, гіпокальціємія, метаболічний ацидоз, гіперкаліємія, гематурія, уратна кристалурія і ниркова недостатність). На початковій фазі розвитку цього синдрому також може виникати біль у стегні і боці.

З боку нервової системи.

Поширені - периферична нейропатія.

Непоширені - сплутаність свідомості.

У поодиноких випадках - коматозний стан, ажитація, судомні напади.

З боку органів зору.

Поширені - порушення зору.

У поодиноких випадках - неврит зорового нерва, зорова нейропатія і сліпота.

З боку серцево-судинної системи.

У поодиноких випадках - серцева недостатність і аритмія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітини і середостіння.

Поширені - пневмонія.

Непоширені - легеневі реакції гіперчутливості (легеневі інфільтрати, пневмоніт, фіброз легенів), що супроводжуються задишкою і кашлем.

З боку травної системи.

Поширені - шлунково-кишкові розлади (нудота, блювання, діарея, стоматит, втрата апетиту). Нечасто - шлунково-кишкові кровотечі (переважно пов'язані з тромбоцитопенією), відхилення рівнів панкреатичних ферментів.

Непоширені - відхилення рівнів печінкових ферментів.

З боку шкіри і підшкірних тканин.

Поширені - шкірні висипання.

У поодиноких випадках - синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

З боку нирок і сечовидільної системи.

У поодиноких випадках - геморагічний цистит.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції.

Поширені - пропасниця, стомлюваність, слабкість, нездужання, озноб, набряки.

Передозування.

Високі дози флударабіну фосфату спричиняють необоротне ураження центральної нервової системи з такими проявами, як сліпота, коматозний стан і летальний кінець. Передозування також може спричинити тяжку тромбоцитопенію і нейтропенію внаслідок пригнічення функції кісткового мозку.

Специфічний антидот флударабіну невідомий. У разі передозування препарат відміняють і призначають підтримуюче лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат не застосовують у період вагітності або годування груддю.

Діти.

Безпека та ефективність застосування флударабіну фосфату дітям не встановлені, тому пацієнтам цієї вікової категорії препарат не призначають.

Особливі заходи безпеки

Препарат необхідно вводити лише внутрішньовенно. Хоча не повідомлялося про місцеві реакції при паравенозному введенні флударабіну фосфату, однак необхідно вжити заходів для запобігання екстравазації.

Розводити Флударабін "Ебеве" необхідно в асептичних умовах у спеціально відведеному приміщенні. Цим повинен займатися підготовлений персонал.

При маніпуляціях і приготуванні розчинів препарату необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно вжити заходів, аби розчин флударабіну фосфату не потрапив на шкіру і слизові оболонки, зокрема, користуватися одноразовими рукавичками і захисними окулярами. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку ретельно промити водою з милом. Необхідно уникати вдихання препарату.

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.

Усі відходи, включаючи залишки препарату, мають знищуватися шляхом високотемпературного спалювання.

Особливості застосування.

Лікування Флударабіном "Ебеве" має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога.

При лікуванні гострого лейкозу флударабіну фосфатом у високих дозах були відзначені тяжкі неврологічні ефекти, включаючи сліпоту, коматозний стан і смерть. Токсичні ураження центральної нервової системи спостерігалися у 36 % пацієнтів, які одержували внутрішньовенно дози, приблизно у 4 рази вищі за рекомендовані при хронічному лімфолейкозі (96 мг/м² поверхні тіла на добу протягом 5 - 7 днів). При терапії флударабіну фосфатом у дозах, рекомендованих при хронічному лімфоцитарному лейкозі, тяжкі неврологічні ефекти відзначаються рідко (коматозний стан, судомні напади, ажитація) або епізодично (сплутаність свідомості). Пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом для виявлення ознак неврологічних побічних ефектів.

Вплив флударабіну фосфату на центральну нервову систему при тривалому застосуванні не вивчено.

Ослабленим пацієнтам флударабіну фосфат слід призначати з обережністю і лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь. Особливо це стосується хворих з тяжкими порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенією, анемією та/або гранулоцитопенією), імунодефіцитом або опортуністичними інфекціями в анамнезі.

При лікуванні флударабіну фосфатом може спостерігатися тяжке пригнічення функції кісткового мозку (анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія). Крім того, може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хоча пригнічення функції кісткового мозку, спричинене хіміотерапією, часто є оборотним, при лікуванні флударабіну фосфатом необхідний ретельний моніторинг гематологічних показників.

Флударабіну фосфат є потужним антинеопластичним засобом, який може чинити значний побічний токсичний вплив. Пацієнти, котрі одержують препарат, повинні перебувати під пильним медичним наглядом для виявлення ознак гематологічних і негематологічних токсичних ефектів. Рекомендується періодично контролювати кількість формених елементів периферичної крові для виявлення розвитку анемії, нейтропенії і тромбоцитопенії.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних засобів, необхідна обережність при терапії флударабіну фосфатом, якщо в процесі подальшого лікування планується забір стовбурних клітин з наступною аутотрансплантацією.

Були відзначені випадки розвитку посттрансфузійної реакції "трансплантат проти хазяїна" (спричиненої імунокомпетентними донорськими лімфоцитами) після переливання неопроміненої крові пацієнтам, які одержували флударабіну фосфат. Ця реакція часто призводить до летального наслідку, тому пацієнти, які потребують гемотрансфузії до або після лікування флударабіну фосфатом, повинні одержувати винятково опромінену кров.

Повідомлялося про поодинокі випадки оборотного загострення наявного раку шкіри під час або ж після лікування флударабіну фосфатом.

У хворих на хронічний лімфолейкоз з великими пухлинними масами лікування флударабіну фосфатом може спричинити синдром лізису пухлини вже в перший тиждень терапії. Тому необхідно вживати відповідних заходів для запобігання розвитку цього ускладнення в пацієнтів групи ризику.

Незалежно від наявності або відсутності аутоімунних процесів в анамнезі, а також результатів проби Кумбса, під час або після лікування флударабіну фосфатом іноді розвиваються загрожуючі життю або навіть фатальні аутоімунні реакції (зокрема аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пемфігус, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія під час лікування флударабіну фосфатом, відзначався рецидив гемолізу після поновлення лікування флударабіном. Необхідно пильно стежити за ознаками можливого розвитку аутоімунної гемолітичної анемії (такими, як зниження рівня гемоглобіну і позитивна проба Кумбса) у пацієнтів, що одержують Флударабін "Ебеве". У разі розвитку гемолізу рекомендується припинення терапії флударабіну фосфатом. Найпоширенішими лікувальними заходами при аутоімунній гемолітичній анемії є трансфузії опроміненої крові і терапія адренокортикостероїдами.

Загальний кліренс з організму головного метаболіту 2-фтор-ара-А корелює з кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркової екскреції у процесі елімінації флударабіну. У пацієнтів з порушеннями функції нирок було відзначено збільшення експозиції препарату (площі під фармакокінетичною кривою для 2-фтор-ара-А). У разі підозрюваних порушень функції нирок або ж при лікуванні хворих віком 70 років і старше необхідно визначати кліренс креатиніну. Якщо він становить 30 - 70 мл/хв, дози Флударабіну "Ебеве" необхідно знижувати на 50 % і ретельно контролювати гематологічні показники для своєчасного виявлення токсичних ефектів. При кліренсі креатиніну нижче 30 мл/хв лікування Флударабіном "Ебеве" протипоказане.

Літнім пацієнтам (старше 75 років) препарат слід призначати з обережністю через недостатність клінічних даних щодо застосування флударабіну фосфату для лікування таких хворих.

Чоловіки і жінки дітородного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час і протягом 6 місяців після закінчення терапії флударабіну фосфатом.

Необхідно уникати вакцинації живими вакцинами під час і після лікування флударабіну фосфатом.

Пацієнтам, резистентним до флударабіну фосфату, не слід призначати хлорамбуцил, оскільки більшість таких хворих резистентні і до хлорамбуцилу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив флударабіну фосфату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не вивчався, але враховуючи вплив на нервову систему та орган зору, під час лікування флударабіном слід утриматися від керування автотранспортом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Застосування флударабіну фосфату в поєднанні з пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування рефрактерного хронічного лімфолейкозу часто призводило до летального кінця через високу легеневу токсичність. Тому не рекомендується призначати флударабіну фосфат у комбінації з пентостатином.

Дипіридамол та інші інгібітори захоплення аденозину можуть знижувати терапевтичну ефективність флударабіну фосфату.

При комбінованій хіміотерапії флударабіну фосфатом і цитарабіном хворих на хронічний лімфолейкоз і гострий мієлоїдний лейкоз спостерігалася фармакокінетична взаємодія. На ракових клітинних лініях виявлено підвищення внутрішньоклітинних рівнів арабінозилцитидинтрифосфату (Ара-ЦТФ) у лейкозних клітинах у разі введення цитарабіну після флударабіну фосфату. Це стосується як максимальної внутрішньоклітинної концентрації, так і загальної внутрішньоклітинної експозиції (AUC). Концентрація цитарабіну в плазмі крові і швидкість елімінації Ара-ЦТФ при цьому не змінюються.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Флударабіну фосфат (2-фтор-ара-АМФ) є водорозчинним фторованим нуклеотидом, аналогом антивірусного агента відарабіну (ара-А, 9‑β-D-арабінофураносиладеніну), який відносно стійкий до дезамінування під дією ферменту аденозиндезамінази.

В організмі людини флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється з утворенням 2-фтор-ара-А, який захоплюється клітинами і потім на внутрішньоклітинному рівні фосфорилюється за участю дезоксицитидинкінази до активного трифосфату (2-фтор-ара-АТФ). Цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу (α/δ і ε), ДНК-праймазу і ДНК-лігазу, внаслідок чого пригнічується синтез ДНК. Крім того, він частково інгібує РНК-полімеразу II з наступним зниженням білкового синтезу.

Хоча деякі аспекти механізму дії 2-фтор-ара-АТФ залишаються нез'ясованими, вважається, що інгібування клітинного росту пояснюється всіма трьома факторами - впливом на синтез ДНК, РНК і білка, однак вплив на синтез ДНК є домінантним. Крім того, дослідження in vitro показали, що вплив 2‑фтор-ара-А запускає процес апоптозу з інтенсивною фрагментацією ДНК у лімфоцитах хворих на хронічний лімфолейкоз.

Фармакокінетика.2-фтор-ара-АМФ є водорозчинними проліками, які в людському організмі швидко і повністю дефосфорилюються з утворенням нуклеозиду флударабіну (2-фтор-ара-А). Інший метаболіт, 2-фтор-ара-гіпоксантин (головний метаболіт у собак), у людини виявляється лише в незначних кількостях.

Не було виявлено явної кореляції між фармакокінетикою 2-фтор-ара-А й ефективністю лікування онкологічних хворих.

Після першої 30‑хвилинної внутрішньовенної інфузії хворим на ХЛЛ флударабіну фосфату в дозі 25 мг/м² поверхні тіла середня максимальна концентрація 2-фтор-ара-А в плазмі крові становила 3,5 - 3,7 мкмоль у кінці інфузії. Після п'ятого введення препарату відповідні показники становили 4,4 - 4,8 мкмоль у кінці інфузії, що свідчить про помірне накопичення лікарського засобу. Протягом п'ятиденного курсу лікування мінімальна концентрація 2-фтор-ара-А в плазмі крові збільшилася приблизно в 2 рази. Кумуляція 2-фтор-ара-А після декількох курсів терапії виключається. Зниження концентрації 2-фтор-ара-А в плазмі крові має трифазний характер. Період напіввиведення в початковій фазі становить приблизно 5 хв, у проміжній - 1 - 2 години, а у термінальній фазі - приблизно 20 годин.

Згідно з результатами фармакокінетичних досліджень, середній загальний плазмовий кліренс 2-фтор-ара-А становить 79 ± 40 мл/хв/м² поверхні тіла (2,2 ± 1,2 мл/хв/кг маси тіла), а середній об'єм розподілу - 83 ± 55 л/м² (2,4 ± 1,6 л/кг). Спостерігається велика інтеріндивідуальна варіабельність показників. Концентрація 2-фтор-ара-А в плазмі крові і площа під фармакокінетичною кривою лінійно зростають зі збільшенням доз, а період напіввиведення, плазмовий кліренс і об'єм розподілу є дозонезалежними.

2-фтор-ара-А виводиться переважно через нирки. Із сечею екскретується 40 - 60 % введеної внутрішньовенно дози. Після введення міченого ізотопом ³H-2-фтор-ара-АМФ уся радіоактивність екскретується з сечею. Оскільки в пацієнтів з порушеннями функції нирок загальний кліренс 2-фтор-ара-А знижений, у таких випадках необхідно зменшувати дози. Дослідження in vitro не виявили значного зв'язування 2-фтор-ара-А з білками плазми крові.

Клітинна фармакокінетика флударабіну трифосфату.

2-фтор-ара-А активно абсорбується лейкозними клітинами, після чого він рефосфорилюється до моно- і дифосфату, а потім до трифосфату. Флударабіну трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) є головним внутрішньоклітинним метаболітом. Наскільки відомо, лише він має цитотоксичну дію. Максимальна концентрація 2-фтор-ара-АТФ у лімфоцитах хворих на хронічний лімфолейкоз спостерігається приблизно через 4 години після введення препарату і становить приблизно 20 мкмоль при значній інтеріндивідуальній варіації показників. Концентрація 2‑фтор-ара-АТФ у лейкозних клітинах значно вище за максимальну концентрацію 2-фтор-ара-А в плазмі крові, що свідчить про накопичення препарату в клітинах-мішенях. При інкубації лейкозних лімфоцитів in vitro була виявлена лінійна залежність між позаклітинною експозицією 2-фтор-ара-А (яка залежить від концентрації 2-фтор-ара-А і тривалості інкубації) і внутрішньоклітинною концентрацією 2-фтор-ара-АТФ. Період напіввиведення 2-фтор-ара-АТФ з клітин-мішеней становить 15 - 23 години.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:прозорий, безбарвний або світло-жовтий розчин.

Несумісність.

Приготовлений розчин не змішувати з іншими лікарськими засобами.

Термін придатності.

Лікарський препарат в оригінальній упаковці - 3 роки.

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення Флударабіну "Ебеве", є фізично і хімічно стабільними щонайменше протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2 - 8 °C в захищеному від світла місці (в холодильнику) або при кімнатній температурі (20 - 25 °C) у захищеному або незахищеному від світла місці.

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування,

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі 2-8°C.

Умови зберігання розчинів для інфузій зазначені вище.

Упаковка.

По 2 мл (50 мг) у флаконі з безбарвного скла, закупореному пробкою з хлорбутилового каучуку з фторполімерним покриттям і алюмінієвим ковпачком; 1 флакон у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.

Місцезнаходження.

А-4866 Унтерах, Австрія.

A-4866 Unterach, Austria.