ФЛУДАБІН

Ліофілізат по 50 мг для приготування розчину для інфузій та ін`єкцій, у флаконах № 1

Производитель:Сіндан Фарма СРЛ

Міжнародна назва:Fludarabine

ATC класифікація:L01BB05

Русское название:ФЛУДАБИН

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ФЛУДАБІН

(FLUDABIN)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: флударабін;

основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізат.

склад:1 флакон містить флударабіну фосфату 50 мг;

допоміжні речовини: маніт Е 421, натрію гідроксид.

Форма випуску.Ліофілізат для приготування розчину для ін'єкцій та інфузій.

Фармакотерапевтична група.Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги пурину.

Код АТС L01В B05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Флударабін у вигляді флударабіну фосфату є фторованим нуклеотидним аналогом противірусного агента від арабіну,

9-β-D- арабінофураносиладенін (ара-А), який є відносно стійким до дезамінування аденозин дезаміназою.

В організмі людини флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2 F-ара-А, який, поглинається клітинами, потім внутрішньоклітинно фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного трифосфату, 2 F-ара-АТР. Цей метаболіт інгібує РНК-редуктазу, ДНК-полімеразу (альфа-, дельта- та іпсилон-), ДНК-прамазу й ДНК-лігазу, таким чином інгібуючи синтез ДНК. Крім того, частково інгібується РНК-полімераза ІІ з наступним зниженням білкового синтезу.

Хоча деякі аспекти механізму дії 2F-apa-ATP все ще залишаються нез'ясованими, вважається, що дія на ДНК, РНК і синтез протеїнів сприяє інгібуванню росту клітин пухлини та інгібування синтезу ДНК, що є домінуючим фактором. Крім того, дослідження in vitro показали, що дія 2F-apa-A на лімфоцити при хронічному лімфолейкозі спричиняє масштабну фрагментацію ДНК і збільшує кількість загиблих клітин внаслідок апоптозу.

Фармакокінетика.

Не було виявлено будь-якого чіткого зв'язку між фармакокінетикою 2F-apa-A та

ефективністю лікування хворих на рак. Проте поява нейтропенічних і гематокритних змін

показала, що цитотоксичність флударабіну фосфату пригнічує гемопоез залежно від дози.

2F-apa-AMP є водорозчинним попередником флударабіну, який швидко та кількісно дефосфорилюється в організмі людини до нуклеозиду (2F-apa-A).

Після одноразового застосування дози 2F-apa-AMP у 25 мг/м² хворим на хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) протягом 30 хв вміст 2F-apa-A досяг середньої максимальної концентрації у плазмі у 3,5 - 3,7 мкм наприкінці вливання. Відповідні рівні 2F-apa-A після п'ятої дози показали помірне накопичення з максимальним середнім рівнем у 4,4 - 4,8 мкм наприкінці введення. Протягом лікування за п'ятиденною схемою мінімальне значення рівня 2F-apa-A у плазмі крові збільшилося приблизно вдвічі. Накопичення 2F-apa-A протягом кількох циклів лікування може бути виключено. Постмаксимальні рівні послаблювалися за три фази ліквідації з початковим періодом напіврозпаду приблизно у 5 хв, проміжним періодом напіврозпаду приблизно в 1-2 години та кінцевим періодом напіврозпаду приблизно у 20 годин.

Порівняння даних фармакокінетики 2F-apa-A, одержаних під час різних досліджень, дало середнє значення повного плазмового кліренсу у 79 ± 40 мл/хв/м² (2,2 ± 1,2 мл/хв/кг) і середній об'єм розповсюдження у 83 ± 55 л/м² (2,4 ± 1,6 л/кг).

У результаті дослідження виявлено високу варіабельність дії засобу для різних осіб. Після внутрішньовенного введення флударабіну фосфату рівні вмісту в плазмі 2F- ара-А та площі під часовими кривими рівня плазми збільшувалися лінійно разом із дозою, тоді як період напіврозпаду, плазмовий кліренс і об'єми розповсюдження залишалися постійними незалежно від дози, що свідчило про лінійний характер залежності від дози. Видалення 2F-apa-A відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. 40 - 60 % введеної внутрішньовенно дози виводилося із сечею. Вивчення зміни маси лабораторних тварин з ³H-2F-apa-AMP показало повний вихід із сечею речовин з радіоактивною міткою.

2F-apa-A активно транспортується у лейкемічні клітини, після чого рефосфорилюється до монофосфату й частково до ди- і трифосфату. Трифосфат 2F-apa-AТР є основним внутрішньоклітинним метаболітом і єдиним з відомих метаболітів, що мають цитотоксичну активність. Максимальний рівень 2F-apa-AТР у лейкемічних лімфоцитах пацієнтів із ХЛЛ відзначається в середньому до 4 годин і характеризувався значним коливанням середньої пікової концентрації (в середньому близько 20 мкм).

Концентрація 2F-ara-ATP у лейкемічних клітинах значно вище, ніж у плазмі, що вказує на його накопичення в пухлинних клітках. T_1/22F-ara-ATP із клітин-мішеней становить у середньому від 15 до 23 годин.

Показання для застосування.

В-клітинний хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) у пацієнтів з достатнім резервом кісткового мозку. Первинна лінія лікування з флударабіном фосфатом повинна бути почата тільки у пацієнтів з хронічним лімфолейкозом, стадія III/IV за Rai (стадія Binet C), або стадія I/II за Rai (стадія Binet А/C), для яких лікування, що включало принаймні один стандартний алкілуючий препарат виявилося неефективним або хвороба прогресувала під час або після такого лікування.

Спосіб застосування та дози.Препарат застосовують доросли внутрішньовенно під наглядом кваліфікованого лікаря в умовах спеціалізованого стаціонару.

Дорослі.

Рекомендована доза становить 25 мг флударабіну фосфату на 1 м² поверхні тіла і

вводиться внутрішньовенно щодня протягом 5 днів поспіль через кожні 28 днів.

Для ін'єкції вміст кожного флакона слід розчинити у 2 мл води. В 1 мл розчину міститься

25 мг флударабіну фосфату.

Необхідна доза (розрахована виходячи з площі поверхні тіла пацієнта) набирається у шприц. Для внутрішньовенного болюсного введення ця доза потім розводиться у 10 мл 0,9 % розчину хлориду натрію. Інакше необхідну дозу, набрану у шприц, можна розводити у 100 мл 0,9 % розчину хлориду натрію та вводити протягом приблизно 30 хв.

Тривалість лікування залежить від ефективності терапії і толерантності до препарату.

Рекомендується застосовувати препарат до досягнення позитивного результату (зазвичай 6 циклів), а потім прийом препарату слід припинити.

Порушення функції печінки.

Немає даних щодо застосування Флудабіну пацієнтами з порушенням функції печінки. Цій групі пацієнтів необхідно призначати Флудабін з обережністю у разі, коли очікуваний позитивний ефект від лікування перевищує потенційний ризик.

Порушення функції нирок.

Кліренс основного метаболіту плазми 2F-apa-A корелює з кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення цієї сполуки. Пацієнти з ослабленою функцією нирок відносяться до групи ризику (AUC 2F-apa- А). Тому, якщо існує ризик порушення функції нирок або якщо вік пацієнтів перевищує 70 років, необхідно визначати кліренс креатиніну. Якщо кліренс креатиніну перебуває у межах

30-70 мл/хв, дозу Флудабіну слід зменшити до 50 %, і для оцінки токсикозу слід проводити ретельний гематологічний моніторинг. Лікування Флудабіном протипоказане, якщо кліренс креатиніну менше 30 мл/хв.

Діти.

Дослідження щодо безпеки та ефективності препарату у дітей не проводились.

Інструкції щодо використання/поводження.

Приготування розчину.

Флудабін треба готувати для парентерального введення шляхом асептичного додавання стерильної води для ін'єкцій. Після розведення у 2 мл стерильної води для ін'єкцій порошок повинен повністю розчинитися за 15 с або швидше.

Розведення.

Потрібну дозу (розраховують, виходячи з площі поверхні тіла пацієнта) набирають у шприц. Для внутрішньовенного болюсного введення ця доза потім розводиться у 10 мл 0,9 % розчину хлориду натрію. Необхідна для вливання доза може бути розведена у 100 мл 0,9 % розчину хлориду натрію та вводити протягом приблизно 30 хв.

Під час приготування та роботи із розчином Флудабіну слід бути надзвичайно обережними. Рекомендується застосовувати латексні рукавички та захисні окуляри з метою уникнення потрапляння на тіло в разі пошкодження флакона чи будь-якого іншого випадкового розлиття рідини. У разі потрапляння розчину на шкіру або слизову оболонку ці місця слід ретельно вимити водою з милом. Якщо препарат потрапив в очі, треба ретельно промити їх великою кількістю води. Уникати потрапляння ліків у дихальні шляхи. Будь-які розлиті ліки або їх залишки повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Побічна дія.

Найбільш поширеними негативними наслідками терапії Флударабіном є ураження кісткового мозку (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), пропасниця, інфекції, включаючи пневмонію, нудота, блювання, пронос. Іншими побічними явищами, про які часто повідомляється, є стомлюванність, слабкість, стоматит, нездужання, анорексія, набряки, озноб, периферична невропатія, порушення зору і висипи на шкірі. У пацієнтів, яких лікували Флудабіном, траплялися випадки тяжких, спричинених умовно-патогенними збудниками, інфекцій. Повідомлялося про випадки смерті внаслідок тяжких побічних ефектів.

Побічні явища, спричинені застосуванням препарату, наведені нижче відповідно до уражених органів і частоти (часто ≥ 1 %, іноді ≥ 0,1 % та < 1 %, рідко < 0,1 %). Побічні реакції, які рідко спостерігалися, визначалися, головним чином, на підставі одержаних після надходження препарату у продаж даних.

Загальні реакції

Пропасниця, слабкість, втомлюваність, застуди, інфекції, нездужання.

Система крові

Гематологічні явища (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія). Мієлодиспластичний синдром та гострий мієлолейкоз, асоцийований із попередньою, одночасною терапією алкілуючими препаратами або променевою терапією).

Мієлосупресія, яка може бути тяжкою та кумулятивною. Зниження кількості Т-лімоцитів, яке спостерігається при тривалому лікуванні Флудабіном, може призвести до підвищення розвитку ризику інфекцій, спричинених умовно-патогенними збудниками, включаючи інфекції, Herpes Zoster (оперізувальний Герпес), вірус Епштейна-Барр (ВЕБ) або прогресуючу поліфокальну лейкоенцефалопатію.

Розвиток ЕВБ-інфекцій/реактіваций в ЕВБ-зв'язаних лімфопроліферативних розладах спостерігався у пацієнтів з ослабленим імунітетом.

В окремих випадках, у пацієнтів, які лікуються Флудабіном, були прояви мієлодиспластичного синдрому (МДС). Більшість цих пацієнтів застосовували Флудабін до, після або одночасно з алкілуючими засобами або радіотерапією. При монотерапії з Флудабіном МДС не спостерігався.

Клінічно значущі аутоімунні явища рідко спостерігаються у пацієнтів, які застосовують Флудабін.

Метаболізм

Повідомлялося про синдром лізису пухлини у пацієнтів, які лікуються Флудабіном. Побічна дія може включати гіперурикемію, гіперфосфатемію, гіпокальціємію, метаболічний ацидоз, гіперкаліємію, гематурію, уратну кристалурію та ниркову недостатність. Про розвиток цього синдрому може свідчити біль у боці та гематурія. Часто повідомлялося про набряки. Зміни активності ферментів печінки та підшлункової залози зустрічаються рідко.

Нервова система

Часто спостерігалася периферійна невропатія; іноді - сплутаність свідомості, кома, тривожне збудження та епілептиформні напади.

Органи чуття

Часто повідомлялося про випадки порушення зору. Зрідка траплялися неврит зорового нерва, зорова невропатія та сліпота.

Дихальна система

Часто виникає пневмонія. Легеневі алергічні реакції до флударабіну (легеневі інфільтрати/пневмоніти/фіброз) у поєднанні із задишкою та кашлем трапляються у поодиноких випадках.

Травна система

Нудота, блювання, пронос, стоматит, анорексія. В окремих випадках у результаті тромбоцитопенії спостерігалися шлунково-кишкові кровотечі.

Серцево-судинна система

У поодиноких випадках повідомлялося про серцеву недостатність та аритмію.

Сечостатева система

Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного циститу.

Шкіра та придатки

Часто повідомлялося про висипи на шкірі. В окремих випадках може розвинутися синдром Стівенса - Джонсона або токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату.

Ниркова недостатність з клиренсом креатиніну < 30 мл/хв.

Некомпенсована гемолітична анемія.

Вагітність та період годування груддю.

Передозування.

При передозуванні препарату внаслідок застосування дози, що значно перевищує терапевтичну, можливий розвиток токсичного ураження центральної нервової системи, що супроводжується сліпотою, комою. Можливий летальний кінець. Також передозування призводить до пригнічення кісткового мозку з розвитком тромбоцитопенії та нейтропенії.
Лікування: припинення введення препарату, симптоматична терапія. Антидот до флударабіну не відомий.

Особливості застосування.

При прийомі великих доз під час досліджень із введенням різних доз у хворих на гострий лейкоз лікування Флудабіном супроводжувалося серйозними неврологічними побічними наслідками, включаючи сліпоту, кому та смерть. Таке тяжке отруєння центральної нервової системи виникало у 36 % пацієнтів, яким вводили дози, що приблизно у чотири рази перевищували (96 мг/м² на добу протягом 5 - 7 днів) рекомендовану для лікування ХЛЛ дозу. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, що були у межах дози, рекомендованої для ХЛЛ, тяжкі токсичні ураження центральної нервової системи траплялися рідко (кома епілептиформні напади і тривожне збудження) або дуже рідко (сплутаність свідомості). Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічних побічних дій препарату.

Вплив препарату на центральну нервову систему при безперервному застосуванні не відомий. Проте у деяких дослідженнях пацієнти витримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування, тобто до 26 курсів.

Пацієнтам із послабленим станом здоров'я необхідно вводити Флудабін обережно та після ретельного аналізу співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), з імунодефіцитом або із захворюванням, спричиненим умовно-патогенною інфекцією.

Повідомлялося про тяжке ураження кісткового мозку, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію, у пацієнтів, яких лікували Флудабіном. У дослідженні 1-ї фази, що проводилося у пацієнтів із солідними пухлинами, середній час досягнення найнижчого рівня становив 13 днів (від 3 до 25 днів) для гранулоцитів і 16 днів (від 2 до 32 днів) - для тромбоцитів. Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення до початку лікування або внаслідок хвороби, або як результат попереднього лікування, яке спричинило ураження кісткового мозку. Спостерігається кумулятивне ураження кісткового мозку. Хоча ураження кісткового мозку, спричинене хіміотерапією, часто є оборотним, введення флударабіну фосфату вимагає ретельного гематологічного моніторингу.

Флудабін - сильнодіючий протипухлинний засіб із потенційною тяжкою токсичною дією. Пацієнтів, які проходять курс лікування, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічного та негематологічного токсикозу. Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично проводити загальний аналіз периферичної крові.

Реакція "трансплантат проти хазяїна" спостерігалося після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікують Флудабіном. Часто повідомлялося про фатальний наслідок. Тому пацієнтам, які потребують переливання крові та які застосовували або застосовують Флудабін, необхідно переливати тільки опромінену кров.

Повідомлялося про погіршення перебігу або рецидив раку шкіри у декількох пацієнтів під час або після лікування препаратом. Також повідомлялося про синдром лізису пухлини у пацієнтів з великими пухлинами. Оскільки Флудабін може виявляти вплив вже на першому тижні лікування, необхідно вживати запобіжні заходи при терапії пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення.

Незалежно від будь-яких аутоімунних процесів в анамнезі або результатів реакції Кумбса, під час або після лікування Флудабіном можуть виникати аутоімунні ускладнення, що загрожують життю та іноді спричиняють летальний кінець (наприклад, аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пухирчатка, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, які хворіли на гемолітичну анемію, після провокаційної проби Флудабіном розвивався рецидив гемолітичного процесу. Пацієнтам, які лікуються цим препаратом, необхідно проводити ретельний моніторинг для виявлення ознак аутоімунної гемолітичної анемії (зниження гемоглобіну, пов'язане з гемолізом і позитивною реакцією Кумбса). У разі гемолізу рекомендується припинити застосування Флудабіну. Для лікування аутоімунної гемолітичної анемії показано переливання крові (опроміненої, див. вище) та застосування глюкоадренокортикоїдних препаратів.

Оскільки дані щодо застосування препарату особам літнього віку (старше 75 років) обмежені, необхідно з обережністю лікувати таких пацієнтів.

Оскільки дослідження щодо безпеки та ефективності препарату у дітей не проводились, тому лікування з Флудабіном для дітей не рекомендоване.

Жінки репродуктивного віку або чоловіки повинні обов'язково застосовувати протизаплідні засоби принаймні протягом 6 місяців після припинення лікування.

Необхідно уникати щеплення живими вакцинами під час та після лікування Флудабіном.

Слід уникати переходу від початкової терапії Флудабіном на лікування хлорамбуцилом у разі неефективності першого, оскільки у більшості пацієнтів, толерантних до Флудабіну, спостерігалась несприйнятливість хлорамбуцилу.

Вагітність та період годування груддю

Флудабін не можна застосовувати під час вагітності. Досвід застосування препарату у жінок у період вагітності дуже обмежений. Проте у результаті досліджень проведених на тваринах, виявлено ембріотоксичну та/або тератогенну дії препарату, що свідчить про значний ризик виникнення таких явищ у людей.

Дані доклінічних досліджень на щурах показали перенесення флударабіну фосфату та/або метаболітів крізь плацентарний бар'єр. Необхідно рекомендувати жінкам репродуктивного віку уникати вагітності, а якщо жінка завагітніла, вона повинна негайно повідомити про це лікаря.

Невідомо, чи виділяється цей препарат у материнське молоко у людини.

Проте дані доклінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфат та/або його метаболіти

переходять у материнське молоко.

Таким чином, на період лікування Флудабіном годування груддю необхідно припинити.

Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами.

Не з'ясовано.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

У клінічних дослідженнях при застосуванні Флудабіну разом із пентостатином (дезоксикоформіцин) для лікування рефрактерного ХЛЛ спостерігався неприпустимо високий відсоток фатального легеневого токсикозу. Тому не рекомендується застосовувати препарат у комбінації з пентостатином.

Терапевтичну дію Флудабіну можуть послабити дипіридамол та інші препарати, що уповільнюють поглинання аденозину.

Виявлено, що при застосуванні Флудабіну сумісно з комбінації з цитарабіном може збільшуватися внутрішньоклітинна концентрація та внутрішньоклітинна дія Ара-ЦТР (активного метаболіту цитарабіну) у лейкемічних клітинах. Не спостерігалося жодного впливу на концентрацію Ара-Ц в плазмі і швидкість елімінації Ара-Ц.

Несумісність.Препарат не повинен змішуватися з іншими лікарськими препаратами.

Умови та термін зберігання.Зберігати у сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Термін придатності - 3 роки.

Приготовлений препарат придатний до застосування 24 години при зберіганні при температурі 2 - 8 °С або 8 годин - при кімнатній температурі.

Умови відпуску.За рецептом.

Упаковка.По 50 мг у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці. (Флакони можуть бути упаковані з або без захисного покриття).

Виробник.Сіндан Фарма СРЛ.

Адреса.Бульвар Іона Михалаче,11, 011171, Бухарест, Румунія.

Заявник. Актавіс груп АТ, Ісландія.

Адреса. Рейк'явікурвегур 76-78, 220 Хафнарфйордур, Ісландія.