ГАДОВІСТ 1,0

Розчин для ін'єкцій, 1 ммоль/мл по 5 мл, або по 7,5 мл, або по 10 мл у шприцах № 5; по 15 мл у флаконах № 5

Производитель:Байєр Шерінг Фарма АГ/Шерінг АГ

Міжнародна назва:Gadobutrol

ATC класифікація:V08CA09

Русское название:ГАДОВИСТ 1,0

для медичного застосування препарату

ГАДОВІСТ 1,0

(GADOVIST 1,0^®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва:гадобутрол;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин;

Осмолярність при 37°C (мОсм/л розчину)	1117
Осмолярність при 37°C (мОсм/кг H2O)	1603
В'язкість при 37°C (мПа"с)	4,96

склад: 1 мл розчину для ін'єкцій містить 604,72 мг гадобутролу (що відповідає 1,0 ммоль);

допоміжні речовини: кальцію натрію бутрол, трометамол, кислота хлористоводнева 1 н., вода для ін'єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група.Парамагнітні контрастні засоби.

Код АТС V08СА09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Гадовіст є парамагнітним контрастним засобом, що використовується для магнітно-резонансної томографії. Ефект підвищення контрастності досягається завдяки гадобутролу, нейтральному (неіонному) комплексу, що складається з гадолінію (ІІІ) та макроциклічного ліганду дигідроксигідроксиметилпропілтетраазациклододекантриоцтової кислоти (бутролу).

У T₂*-зважених послідовностях поява локальних флуктуацій магнітного поля, спричинених великим магнітним моментом гадолінію, і при високих концентраціях (під час болюсної ін'єкції) призводить до зниження сигналу від тканин з такими послідовностями.

Гадобутрол призводить до помітного скорочення часу релаксації навіть при малих концентраціях. При pH 7 та 40°C релаксивність (r₁), яка визначається за впливом протонів плазми на час спін-граткової релаксації (Т₁), становить приблизно 5,6 л/ммоль/сек., а релаксивність (r₂), яка визначається за впливом на час спін-спінової релаксації - приблизно 6,5 л/ммоль/сек. Релаксивність має дуже незначну залежність від сили магнітного поля.

Макроциклічний ліганд утворює стійкий комплекс з парамагнітним іоном гадолінію, що характеризується високою стабільністю in vivo та in vitro. Гадобутрол є добре розчинною у воді, надзвичайно гідрофільною сполукою, коефіцієнт розподілу якої між н-бутанолом та буфером при pH 7,6 становить приблизно 0,006. Ця речовина не виявляє жодної протеїнзв'язуючої чи інгібуючої дії при взаємодії з ферментами. Гадовіст не активує систему комплементу і, зважаючи на це, можливо, має дуже низьку здатність індукувати анафілактичні реакції.

Результати клінічних випробувань не свідчать про погіршення загального стану або функції печінки, нирок чи серцево-судинної системи.

Дані доклінічних досліджень

На підставі стандартних досліджень системної токсичності, генотоксичності і контакт-сензибілізуючої здатності не було виявлено специфічного ризику для людського організму.

У дослідженнях репродуктивної токсичності застосування повторних доз зумовлювало затримку ембріонального розвитку у щурів і підвищення ембріолетальності у мавп і у кролів тільки при дозах, токсичних для материнського організму (у 8-17 разів більших від діагностичної дози). Невідомо, чи ці ефекти можуть також бути індукованими одноразовим введенням.

Результати експериментальних досліджень місцевої переносимості після навколовенного, підшкірного, а також внутрішньом'язового застосування вказують на незначні реакції місцевої непереносимості можуть виникати в місці ввкдення внаслідок ненавмисного навколовенного застосування.

У доклінічних дослідженнях фрмакологічної безпечності для серцево-судинної системи спостерігалися транзиторні підвищення артеріального тиску і скорочуваності міокарду в залежності від введеної дози. При найвищих дозах, що досліджувалися спостерігалися транзиторні ефекти на серцеву реполяризацію.

Ці ефекти не спостерігалися у людей при клінічно рекомендованих дозах.

Фармакокінетика.

Гадобутрол діє на організм так само, як і інші біологічно інертні речовини з високою гідрофільністю, що екскретуються з організму нирками (наприклад, манітол чи інулін).

Після внутрішньовенного введення гадобутрол швидко розподіляється у позаклітинному просторі та виводиться у незмінному стані через нирки шляхом клубочкової фільтрації. Позаниркове виведення є незначним.

На дослідах із щурами було доведено, що гадобутрол не проходить через неушкоджений гематоенцефалічний бар'єр, а проходження через плацентарний бар'єр було незначним - 0,01% введеної дози виявлялось у плодах. У щурів спостерігалося вкрай незначне виділення речовини в молоко (0,01% дози). Ентерогепатична циркуляція не відзначалася. Всмоктування після перорального застосування виявилося дуже малим.

Фармакокінетичні параметри гадобутролу в людському організмі були дозопропорційними (наприклад, С_макс, AUC) і незалежними від дози (наприклад, Vss, t_1/2), відповідно. При введенні не більше 0,4 ммоль гадобутролу на кг маси тіла рівень у плазмі знижувався після завершення фази раннього розподілу з середнім термінальним періодом напіввиведення 1,81 годин (1,33-2,13 годин), що відповідає швидкості виведення нирками. При введенні дози 0,1 ммоль гадобутролу на кг маси тіла середня концентрація гадобутролу в плазмі, що дорівнювала 0,59 ммоль гадобутролу на літр, була визначена через 2 хвилини після ін'єкції, а значення 0,3 ммоль гадобутролу на літр плазми - через 60 хвилин після ін'єкції. Через дві години понад 50%, а через 12 годин понад 90% введеної дози виводилось з сечею. При введенні дози 0,1 ммоль гадобутролу на кг маси тіла в середньому 100,3±2,6% дози було виведено через 72 години після введення. У здорових людей кліренс гадобутролу становить від 1,1 до 1,7 мл/хв.^-1/кг^-1 і, отже, близький до ниркового кліренсу інуліну, що свідчить про те, що гадобутрол виводиться головним чином шляхом клубочкової фільтрації. Менше 0,1% було вивеведено з фекаліями. Жодних метаболітів не виявлено в плазмі чи сечі.

• Характеристики у пацієнтів

У пацієнтів із порушенням функції нирок період напіввиведення речовини з плазми дещо подовжений у зв'язку зі зниженою клубочковою фільтрацією. Повне виведення з сечею у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня спостерігалося упродовж 72 годин. У пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого чтупеня принаймні 80% введеної дози виводилося з сечею упродовж 120 годин. Якщо функція нирок значно обмежена, може бути необхідним проведення гемодіалізу.

Показання для застосування.

Препарат використовується для діагностики виключно шляхом внутрішньовенного введення.

• Покращання контрастності зображення під час магнітно-резонансної томографії (МРТ) головного та спинного мозку.

Після ін'єкції препарату Гадовіст можна отримати кращу діагностичну інформацію порівняно з тією, яку дає звичайне МРТ-сканування ділянок з проникним або відсутнім гемоенцефалічним бар'єром, завдяки зміні перфузії або збільшенню позаклітинного простору, наприклад, у випадку первинної чи вторинної пухлини, запальних або демієлінізуючих захворювань.

- Особливі показання щодо МРТ спинного мозку: диференційна діагностика інтра- та екстрамедулярних пухлин, виявлення меж солідних пухлин у раніше діагностованих фістулах, визначення поширення інтрамедулярної пухлини.

1,0 ммоль/мл розчину препарату Гадовіст особливо підходить для введення у високих дозах, наприклад, у тих випадках, коли виключення або виявлення додаткових уражень може вплинути на призначення терапії або подальшу тактику стосовно пацієнта для виявлення дуже малих уражень чи візуалізації уражень, які погано поглинають контрастні засоби.

1,0 ммоль/мл розчину Гадовісту можна також застосовувати для дослідження перфузії: для діагностування інсульту, виявлення фокальної ішемії головного мозку та пухлинної перфузії.

• Покращення контрастності зображення під час магнітно-резонансної томографії інших органів: печінки, нирок
• Покращення контрастності зображення під час магнітно-резонансної ангіографії (ПК-МРА).

Спосіб застосування та дози.

Загальні вказівки

Необхідна доза вводиться внутрішньовенно у вигляді болюсної ін'єкції. Магнітно-резонансне дослідження можна починати одразу (через короткий час після ін'єкції залежно від імпульсної послідовності та протоколу обстеження). Оптимальна контрастність спостерігається під час першого проходження через артерії для ПК-МРА, а також упродовж приблизно 15 хвилин після ін'єкції препарату Гадовіст у випадку інших показань (цей час залежить від типу ураження/тканини). Як правило, контрастність тканини зберігається до 45 хвилин після ін'єкції препарату Гадовіст.

Необхідно дотримуватись загальних правил безпеки щодо проведення магнітно-резонансної томографії, наприклад виключити наявність кардіостимуляторів і феромагнітних імплантатів.

Оскільки нудота і блювання є можливими побічними реакціями на введення контрастних засобів, за 2 год до обстеження пацієнту слід утриматися від вживання їжі, щоб звести до мінімуму ризик блювання та можливість аспірації.

Дозування

Внутрішньосудинне введення контрастної речовини повинно проводитись, якщо це можливо, коли пацієнт перебуває у положенні лежачи. Після введення речовини пацієнт повинен перебувати під наглядом принаймні протягом 30 хвилин, оскільки досвід застосування контрастних речовин свідчить про те, що більшість небажаних ефектів трапляється саме в цей період.

T1-зважені послідовності сканування особливо підходять для досліджень з підвищеною контрастністю. Для перфузійних досліджень головного мозку рекомендується застосовувати T2*-зважені послідовності.

Дорослі

Дозування залежить від показань. Як правило, одноразове внутрішньовенне ведення 0,1 мл препарату Гадовіст (1,0 ммоль/мл) на 1 кг маги тіла є достатнім. Максимальна доза, що може бути введена, становить сумарно 0,3 мл препарату Гадовіст (1,0 ммоль/мл)/кг маги тіла.

МРТ головного та спинного мозку

Як правило, щоб відповісти на питання клінічної практики, достатнім є введення препарату Гадовіст (1,0 ммоль/мл) в дозі 0,1 мл на 1 кг маси тіла (що еквівалентно 0,1 ммоль/кг маси тіла).

Якщо, незважаючи на нормальну МР-томограму з підвищеною контрастністю, залишається серйозна клінічна підозра на наявність ураження, або у випадках, коли необхідна більш точна інформація про кількість, розмір чи поширення ураження для розробки лікарської тактики або лікування, то діагностичну ефективність дослідження можна підвищити, додаткове ввівши препарат Гадовіст (1,0 ммоль/мл) в дозі 0,1 або навіть 0,2 мл на 1 кг маси тіла протягом 30 хвилин після першої ін'єкції.

У випадках, коли необхідно виключити метастази або рецидив пухлини, вводять препарат Гадовіст (1,0 ммоль/мл) в дозі 0,3 мл на 1 кг маси тіла, що часто сприяє підвищенню діагностичної ефективності дослідження. Це стосується уражень зі слабкою васкуляризацією та/або малим міжклітинним простором, а також використання при скануванні відносно менш інтенсивних T1-зважених імпульсних послідовностей.

Для перфузійних досліджень головного мозку рекомендується використовувати T2*-зважені послідовності у поєднанні з МРТ головного та спинного мозку для виявлення об'ємних уражень та фокальної ішемії за відсутності підозри на об'ємні ураження.

Для проведення цих досліджень рекомендується користуватися інжектором: препарат Гадовіст (1,0 ммоль/мл) вводять в дозі 0,3 мл на 1 кг маси тіла (3 - 5 мл/сек.).

МРТ усього тіла

Як правило, щоб відповісти на питання клінічної практики, достатнім є введення препарату Гадовіст (1,0 ммоль/мл) в дозі 0,1 мл на 1 кг маси тіла (що еквівалентно 0,1 ммоль/кг маси тіла).

Покращення контрастності зображення під час магнітно-резонансної ангіографії (ПК-МРА).

Формування зображення для одного поля зору:

7,5 мл для маси тіла, меншої 75 кг;

10 мл для маси тіла 75 кг чи більше (що відповідає 0,1-0,15 ммоль/кг маси тіла).

Формування зображення для більш ніж одного поля зору:

15 мл для маси тіла, меншої 75 кг;

20 мл для маси тіла 75 кг чи більше (відповідає 0,2-0,3 ммоль/кг маси тіла).

Діти

Клінічний досвід застосування препарату Гадовіст у пацієнтів, молодших 18 років, поки що відсутній.

Побічна дія.

Частота побічних ефектів на підставі даних клінічного дослідження:

Не спостерігалося жодної з індивідуальних побічних реакцій із частотою, вищою ніж за визначенням «нечасті».

На підставі досвіду у більш ніж 2 900 пацієнтів спостерігалися зазначені нижче побічні ефекти, які були класифіковані дослідниками як такі, що пов'язані з препаратом.

Більшість побічних ефектів були легкого або середнього ступеня тяжкості.

Негативні побічні ефекти, про які повідомлялось, наведені в таблиці відповідно до органів та систем.

Органи та Системи	Нечасті (від ≥ 1/1000 до <1/100)	Поодинокі (<1/1000 )
Імунна система		Анафілактичний шок
Нервова система	Головний біль, запаморочення, дисгевзія, парестезія	Паросмія
Серцево-судинна система	Вазодилатація	Гіпотензія
Дихальна система		Диспное
Шлунково-кишковий тракт	Нудота	Блювання
Шкіра та підшкірна клітковина		Кропив'янка, висипання
Загальні розлади та стан місця ін'єкції	Біль, реакція у місці ін'єкції

У зв'язку з венозною пункцією або введенням конрастного засобу нечасто відзначалося короткочасне легке або помірне відчуття холоду, тепла або болю у місці ін'єкції.

При навколосудинному введенні препарату Гадовіст може спостерігатися локальний біль, тривалістю до кількох хвилин.

Відстрочені алергоїдні реакції реакції (що виникають через декілька годин або днів після введення) спостерігалися у поодиноких випадках.

Додаткові побічні ефекти на підставі постамаркетингових спонтанних повідомлень про побічні ефекти:

Органи та Системи	Поодинокі (<1/1000 )
Імунна система	Анафілактичний шок
Нервова система	Втрата свідомості, конвульсії
Органи зору	Кон'юнктивіт, набряк повік
Серцево-судинна система	Зупинка серця, тахікардія, циркуляторний колапс, припливи жару
Дихальна система	Зупинка дихання, бронхоспазм, ціаноз, набряк ротової порожнини і глотки, кашель, чхання
Шкіра та підшкірна клітковина	Набряк обличчя, гіпергідроз, свербіж, еритема
Загальні розлади та стан місця ін'єкції	Відєуття жару, слабкість

Частоту виникнення побічних реакцій не можна розрахувати на підставі даних постамаркетингових спонтанних повідомлень. Однак, оскільки ці ефекти не спостерігалися під час клінічних досліджень за участю 2900 пацієнтів, можна зробити висновок, що вони трапляються з частотою меншою ніж 1/1000 (поодинокі).

Протипоказання.Жодних абсолютних протипоказань для використання препарату Гадовіст не встановлено.

Передозування.

До цього часу не спостерігалося жодної ознаки інтоксикації внаслідок передозування під час клінічного використання.

У якості запобіжного заходу рекомендується проводити моніторинг серцево-судинної системи (включаючи ЕКГ) і контроль ниркової функції.

Гадовіст можна вивести з організму шляхом гемодіалізу.

Максимальна добова доза, що випробовувалась у людей, рівна 1,5 мл препарату/кг маги тіла, переносилася добре.

Особливості застосування.

Застереження при застосуванні.

Виражені стани збудження, тривоги або болю можуть підвищити ризик виникнення побічних ефектів або посилити побічні реакції, пов'язані із введенням контрастного засобу.

• Гіперчутливість

При призначенні препарату Гадовіст пацієнтам із відомою підвищеною чутливістю до препарату або будь-якого з його компонентів слід особливо ретельно зважити співвідношення ризик/користь.

Введення препарату Гадовіст, як і інших внутрішньовенних контрастних засобів, може бути пов'язаним із анафілактичними реакціями/реакціями гіперчутливості або іншими реакціями ідіосинкразії у вигляді серцево-судинних, респіраторних або шкірних симптомів, аж до реакцій тяжкого ступеня, включаючи шок.

Більшість цих реакцій виникає упродовж півгодини після введення препарату. Хоча, у поодиноких випадках спостерігалися відстрочені алергоїдні реакції (що виникають через декілька годин або днів після введення).

Як і при інших діагностичних процедурах із застосуванням контрастних засобів, рекомендується після дослідження спостерігати за пацієнтом.

Завжди повинні бути напоготові відповідні медикаменти для лікування реакцій гіперчутливості, а також засоби невідкладної допомоги.

Ризик розвитку реакцій гіперчутливості є вищим за наявності зазначених нижче станів та захворювань:

- реакція на попередні введення контрастних засобів;

- бронхіальна астма в анамнезі;

- алергійні розлади в анамнезі.

У пацієнтів зі схильністю до алергії вирішення питання про застосування препарату Гадовіст слід робити після особливо ретельної оцінки співвідношення ризик/користь.

Пацієнти, котрі застосовують бета-блокатори і в яких розвинулися реакції гіперчутливості, можуть бути нечутливими до терапії бета-агоністами;

Спеціальні застереження

• Порушення функції нирок тяжкого ступеня

Досі жодного випадку порушення функції нирок при введенні препарату не спостерігалося.

Однак, при призначенні препарату Гадовіст пацієнтам зі значно порушеною функцією нирок слід особливо ретельно зважити співвідношення ризик/користь, оскільки у цих випадках виведення контрастної речовини сповільнене.

В особливо тяжких випадках слід видалити Гадовіст з організму за допомогою гемодіалізу: після 3-х курсів діалізу приблизно 98% цього контрастного засобу виводиться з організму.

• Судоми

Як і у випадку інших контрастних речовин, що містять хелат гадолінію, при призначенні препарату Гадовіст пацієнтам з низьким порогом судомної активності слід вживати особливих запобіжних заходів.

• Тяжкі серцево-судинні захворювання

Призначення препарату Гадовіст пацієнтам із тяжкими серцево-судинними захворюваннями слід проводити тільки після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь, оскільки відповідна інформація щодо цього має обмежений характер.

Вагітність талактація

Для гадобутролу немає жодних даних клінічних досліджень про застосування у вагітних жінок

У результаті досліджень на тваринах не виявлено ні тератогенної, ні ембріотоксичної дії при введенні препарату у дозах, призначених для діагностики. У дослідженнях на тваринах при введенні повторних доз гадобутролу препарат спричиняв затримку ембріонального розвитку і ембріолетальність (проте не тератогенність) тільки у дозах, токсичних для материнського організму (у 8-17 разів вищих від діагностичної дози).

Потенційний ризик для людей невідомий.

Гадовіст не рекомендується застосовути під час вагітності, якщо немає абсолютних показань.

Невідомо, чи екскретується гадобутрол у молоко людини.

Однак, є неклінічні дані про те, що мінімальна кількість гадобутролу (менше 0,01 % введеної дози) потрапляє з крові матері у молоком. Зважаючи на це, після введення препарату Гадовіст годування груддю слід припинити принаймні на 24 години.

Вплив на здатність керувати автомобілем і механізмами.

Не відомо жодного впливу на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.

Вказівки щодо використання

• Флакони

Гадовіст треба набирати у шприц безпосередньо перед застосуванням. Гумову пробку ніколи не слід проколювати більше одного разу.

• Шприци

Шприци слід виймати з упаковки і готувати для ін'єкції безпосередньо перед застосуванням.

Ковпачок слід знімати із шприца тільки безпосередньо перед застосуванням.

Не використані при обстеженні залишки контрастного засобу для подальшого застосування не придатні і їх слід викинути.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Не відомо жодних взаємодій з іншими лікарськими засобами.

Умови та термін зберігання.Зберігати при температурі не вище 30°С, у недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.

Після того, як флакон був відкритий в асептичних умовах, або шприц був приготовлений до використання, препарат залишається стабільним протягом принаймні 8 годин при кімнатній температурі.

Умови відпуску.За рецептом.

Упаковка.Скляні шприци по 5 мл, 7,5 мл (у шприцах на 10 мл), 10 мл та флакони по 15 мл.

Виробник.Шерінг АГ (Schering AG).

Адреса.Німеччина, Д-13342, Берлін, Мюллєрштрассе, 170-178.