ФЛУДАРА®

Порошок ліофілізований для приготування розчину для внутрішньовенного введення по 50 мг у флаконах № 5

Производитель:Байєр Шерінг Фарма АГ/Шерінг АГ/Інтендіс Мануфактурінг С.п.А./Бакстер Онколоджі ГмбХ

Міжнародна назва:Fludarabine

ATC класифікація:L01BB05

Русское название:ФЛУДАРА

для медичного застосування препарату

ФЛУДАРА^®

(FLUDARA^®)

Склад:

діюча речовина:fludarabine phosphate;

1 флакон містить флударабіну фосфату 50 мг;

допоміжні речовини: манітол, натрію гідроксид;

1 таблетка містить флударабіну фосфату 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кремнію діоксид колоїдний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, гідроксипропілметилцелюлоза, тальк, титану діоксид, барвник заліза оксид червоний, барвник заліза оксид жовтий.

Лікарська форма. Стерильний ліофілізат; таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.Протипухлинні засоби; антиметаболіти.

Код ATC L 01B B05.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Стерильний ліофілізат.

Первинна терапія пацієнтів із В-клітинним хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ) і терапія пацієнтів з ХЛЛ, для яких лікування, що включало принаймні один стандартний алкілуючий препарат, виявилося неефективним або хвороба прогресувала під час або після такого лікування.

Лікування пацієнтів із неходжкінськими злоякісними лімфомами (НЗЛ) низького ступеня злоякісності, для яких лікування, яке містило принаймні один стандартний алкілуючий препарат, виявилося неефективним або хвороба прогресувала під час або після такого лікування.

" Таблетки.

Первинна терапія у пацієнтів з В-клітинним хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ) і терапія пацієнтів із ХЛЛ, для яких лікування, що включало принаймні один стандартний алкілуючий препарат, виявилося неефективним або хвороба прогресувала під час або після такого лікування.

Лікування пацієнтів із неходжкінськими злоякісними лімфомами (НЗЛ) низького ступеня злоякісності, у тому числі фолікулярних В-клітинних неходжкінських лімфом та мантійноклітинних лімфом.

Протипоказання.

Флудара^® протипоказана тим пацієнтам, які мають підвищену чутливість до цього препарату або його компонентів, пацієнтам із порушенням функції нирок, у яких швидкість кліренсу креатиніну становить менше 30 мл/хв., та пацієнтам з декомпенсованою гемолітичною анемією.

Спосіб застосування та дози.

Внутрішньовенне введення

" Дорослі

Лікувати препаратом Флудара^® слід під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Наполегливо рекомендується вводити препарат тільки внутрішньовенно. Незважаючи на те, що не було зареєстровано жодного випадку, коли паравенозне введення Флудари^® спричиняло місцеві негативні реакції тяжкого ступеня, слід уникати ненавмисного позавенного введення препарату.

Рекомендована доза становить 25 мг флударабіну фосфату на 1 м² поверхні тіла й вводиться внутрішньовенно щодня протягом 5 днів поспіль кожні 28 днів. Для ін'єкції вміст кожного флакона слід розчинити у 2 мл води. Кожен мілілітр одержаного розчину міститиме 25 мг флударабіну фосфату (див. розділ "Інструкції щодо використання").

Необхідна доза (розрахована, виходячи із площі поверхні тіла пацієнта) набирається у шприц. Для внутрішньовенного болюсного введення ця доза потім розводиться в 10 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Альтернативно, необхідну дозу, набрану в шприц, можна розводити в 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду та вводити протягом приблизно 30 хв.

Тривалість лікування залежить від ефективності лікування та толерантності до препарату.

Пацієнти із ХЛЛ повинні отримувати Флудару^® до досягнення максимальної відповіді на терапію (повна або часткова ремісія настає зазвичай через 6 циклів), а потім введення препарату слід припинити.

Пацієнтам із неходжкінськими злоякісними лімфомами (НЗЛ) низького ступеня злоякісності рекомендовано курс лікування препаратом Флудара^®до досягнення максимальної відповіді на терапію (повна або часткова ремісія). Після досягнення максимальної відповіді на лікування слід розглянути питання про необхідність проведення ще двох циклів консолідованої терапії. Під час клінічних досліджень пацієнтів із НЗЛ низького ступеня злоякісності більшість пацієнтів пройшли не більше 8 циклів лікування.

Приготування розчину.Препарат Флудара^® повинен бути підготовлений для парентерального застосування шляхом асептичного додавання стерильної води для ін'єкцій. Після розведення в 2 мл стерильної води для ін'єкцій твердий брикет має повністю розчинитися за 15 сек або швидше. 1 мл готового розчину містить 25 мг флударабіну фосфату, 25 мг манітолу, а також натрію гідроксид для корекції рН до 7,7. Значення рН для готового препарату може коливатися від 7,2 до 8,2. Під час клінічних досліджень препарат розводився в 100 мл або 125 мл 5% розчину декстрози або 0,9 % натрію хлориду

Пероральне застосування (таблетки)

" Дорослі

Призначати таблетки препарату Флудара^® повинен кваліфікований лікар, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Рекомендована доза становить 40 мг флударабіну фосфату на 1 м² поверхні тіла, що приймається перорально щоденно протягом 5 днів поспіль кожні 28 днів. Таблетки Флудара^® можна приймати або натщесерце, або разом із вживанням їжі.

Таблетки необхідно ковтати цілими, запиваючи водою, їх не слід розжовувати або подрібнювати.

Тривалість лікування залежить від ефективності лікування та толерантності до препарату.

Препарат Флудара^® слід приймати до досягнення максимальної відповіді на терапію (повна або часткова ремісія настає зазвичай через 6 циклів), а потім застосування препарату слід припинити.

" Пацієнти зі зниженою функцією нирок

Для пацієнтів зі зниженою функцією нирок доза препарату потребує корекції. Якщо кліренс креатиніну перебуває в межах 30 - 70 мл/хв., дозу препарату слід зменшити до 50%, для оцінки токсичності необхідно проводити ретельний гематологічний моніторинг.

Лікування препаратом Флудара^® протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить менше 30 мл/хв.

Побічні реакції.

На підставі досвіду застосування препарату Флудара^® найбільш поширеними побічними ефектами є мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), інфекційні захворювання, включаючи пневмонію, кашель, гарячка, втомлюваність, слабкість, нудота, блювання та діарея. Іншими ефектами, про які часто повідомляється, є застуда, набряки, нездужання, периферична невропатія, порушення зору, відсутність апетиту, мукозит, стоматит та висипання на шкірі. У пацієнтів, яких лікували препаратом Флудара^®, траплялися випадки тяжких інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, є повідомлення про випадки смерті внаслідок розвитку тяжких побічних ефектів.

Побічні явища наведені нижче у таблиці відповідно до уражених органів та систем. Їхня частота базується на даних клінічних випробувань, незалежно від причинного зв'язку із застосуванням препарату Флудара^®. Поодинокі побічні реакції були встановлені головним чином на підставі повідомлень, отриманих після широкого застосування препарату.

Органи та системи	Дуже часті ≥ 1/10	Часті ≥ 1/100 - <1/10	Нечасті ≥ 1/1000 - <1/100	Поодинокі ≥ 1/10000 - <1/1000
Інфекційні захворювання	Інфекційні захворювання/ опортуністичні інфекції (такі, як реактивація латентних вірусів, наприклад, оперізувальний лишай, вірус Ебштейна-Бара та мультифокальна прогресуюча лейкоенцефалопатія). Пневмонія			Лімфопроліферативні захворювання (асоційовані з вірусом Ебштейна-Бара)
Доброякісні неоплазми, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючикісти та поліпи)		Мієлодиспластич- ний синдром та гострий мієлоїдний лейкоз (що головним чином асоціюється із попередньою, одночасною або подальшою терапією алкілуючими агентами, інгібіторами топоізомерази або променевою терапією)
Кровоносна та лімфатична системи	Нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія	Мієлосупресія
Імунна система			Автоімунні захворювання (включаючи автоімунну гемолітичну анемію, тромбоцитопенічну пурпуру, пухирчатку, синдром Еванса, набуту гемофілію)
Метаболічні та аліментарні порушення		Анорексія	Синдром лізису пухлини (включаючи ниркову недостатність, гіперкаліємію, метаболічний ацидоз, гематурію, уратну кристалурію, гіперурикемію, гіперфосфатемію, гіпокальціємію)
Нервова система		Периферична невропатія	Сплутаність свідомості	Тривожне збудження, судоми, кома
Органи зору		Випадки порушення зору		Неврит зорового нерва, зорова невропатія, сліпота
Серцево-судинна система				Серцева недостатність, аритмія
Дихальна система	Кашель		Легенева токсичність (включаючи задишку, фіброз та пневмоніт)
Шлунково-кишковий тракт	Нудота, блювання, діарея	Стоматит	Шлунково-кишкові кровотечі. Зміни рівня ферментів підшлункової залози
Печінка, та жовчовивідні шляхи			Зміни рівня ферментів печінки
Шкіра, та підшкірна клітковина		Висипання		Рак шкіри, синдром Стівена-Джонса, токсичний епідермальний некроліз (типу Лайєлла)
Нирки та сечові шляхи.				Геморагічний цистит
Загальні розлади та стан місця застосування	Гарячка, втома, слабкість	Застуда, нездужання, набряки, мукозит

Передозування.

Застосування великих доз препарату Флудара^® супроводжувалися необоротним ураженням центральної нервової системи, що спричиняло сліпоту, кому та смерть. Великі дози препарату можуть стати причиною появи тяжкої тромбоцитопенії та нейтропенії, обумовлені ураженням кісткового мозку.

Специфічний антидот при передозуванні препарату Флудара^®невідомий. Лікування полягає в припиненні застосування чи підтримуючій терапії.

Застосування в період вагітності або годування груддю..

Результати досліджень ембріотоксичності у щурів та кролів при внутрішньовенному застосуванні вказують на ембріотоксичну та/або тератогенну дії препарату, що свідчить про значний ризик для людей при застосуванні рекомендованих терапевтичних доз. Дані доклінічних досліджень на щурах продемонстрували проходження флударабіну фосфату та/або метаболітів через плацентарний бар'єр.

Досвід застосування препарату Флудара^® у жінок у першому триместрі вагітності обмежений.

Наявні дані про одного новонародженого з відсутністю білатеральних променевих кісток та нормальними великими пальцями, тромбоцитопенією, аневризмою міжпередсердної перегородки та неповним закриттям артеріального протоку. Повідомлялось про переривання вагітності на ранніх термінах як при монотерапії препаратом Флудара^®, так і при комбінованій терапії. Повідомлялось про передчасні пологи.

Препарат Флудара^® не слід застосовувати під час вагітності без вагомих підстав для такого лікування (наприклад, ситуації, що становлять загрозу для життя, відсутність альтернативної безпечнішої терапії без зниження терапевтичного ефекту, відсутність можливості обійтися без лікування). Препарат може негативно впливати на плід. Лікар може розглядати питання про можливість його застосування тільки у разі, якщо потенційна користь від такого лікування перевищує потенційний ризик для плода.

Вагітність

Препарат Флудара^® не слід застосовувати під час вагітності без вагомих підстав для такого лікування (наприклад, ситуації, що становлять загрозу для життя, відсутність альтернативної безпечнішої терапії без зниження терапевтичного ефекту, відсутність можливості обійтися без лікування). Препарат може негативно впливати на плід (див. розділ «Вагітність та лактація»). Лікар може розглядати питання про можливість його застосування тільки у разі, якщо потенційна користь від такого лікування перевищує потенційний ризик для плода.

Жінки повинні попереджувати вагітність під час терапії препаратом Флудара^®.

Жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний ризик препарату для плода

Лактація

Під час терапії препаратом Флудара^® не слід розпочинати годування груддю. Жінкам, які годують груддю, на період лікування лактацію необхідно припинити

Невідомо, чи виділяється препарат Флудара^® у материнське молоко. Проте дані доклінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфат та/або метаболіти проникають із материнської крові в молоко.

Зважаючи на це, під час терапії препаратом Флудара^® не слід розпочинати годування груддю. Жінкам, які годують груддю, на період лікування годування груддю необхідно припинити

Діти

Безпечність та ефективність дії препарату Флудара^® у дітей не встановлені

Особливі заходи безпеки

Інструкції щодо використання.

Будь-які маніпуляції з препаратом Флудара^® не повинні проводитися вагітними жінками з медичного персоналу.

Необхідно дотримуватися встановлених процедур щодо належного використання та утилізації. Слід також дотримуватися відповідних директив відносно використання та утилізації цитотоксичних лікарських засобів. Розлитий препарат або його залишки мають бути утилізовані шляхом спалення.

Під час приготування та роботи з розчином препарату Флудара^® слід бути надзвичайно обережними. Рекомендується застосовувати латексні рукавички та захисні окуляри з метою уникнення потрапляння препарату на шкіру в разі пошкодження флакона чи будь-якого іншого випадкового пролиття рідини. У разі потрапляння розчину на шкіру або слизову оболонку ці місця слід ретельно вимити водою з милом. Якщо препарат потрапив в очі, треба ретельно промити їх великою кількістю води. Уникати потрапляння лікарського засобу у дихальні шляхи.

Особливості застосування.

" Нейротоксичність.

При застосуванні високих доз під час досліджень із введенням різних доз пацієнтам із гострим лейкозом лікування препаратом Флудара^® супроводжувалося серйозними неврологічними побічними реакціями, включаючи сліпоту, кому та смерть. Симптоми з'являлися через 21 - 60 днів від моменту отримання останньої дози. Таке тяжке ураження центральної нервової системи виникло у 36% пацієнтів, яким вводили внутрішньовенно дози, що приблизно у чотири рази перевищували (96 мг/м²/день протягом 5-7 днів) дозу, рекомендовану для лікування. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, рекомендовані для лікування ХЛЛ і НЗЛ низького ступеня злоякісності, тяжкі токсичні ураження центральної нервової системи траплялися рідко (≥ 1/10000 - <1/1000) (кома, судоми й тривожне збудження) або були нечастими (≥ 1/1000 - <1/100) (сплутаність свідомості).

На підставі досвіду постмаркетингового застосування препарату повідомлялось про випадки нейротоксичності, що траплялися раніше чи пізніше випадків, зареєстрованих під час клінічних досліджень.

Вплив тривалого приймання препарату Флудара^® на центральну нервову систему невідомий. Проте в деяких дослідженнях пацієнти витримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування (до 26 курсів лікування). Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічної побічної дії.

" Ослаблений стан здоров'я.

Пацієнтам з ослабленим станом здоров'я необхідно призначати препарат Флудара^® з обережністю та після ретельного аналізу співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), імунодефіцитом або із захворюванням, спричиненим умовно-патогенною інфекцією, в анамнезі. Для пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку захворювань, спричиненим умовно-патогенною інфекцією, необхідно розглянути питання про призначення профілактичної терапії.

" Мієлосупресія.

Повідомлялося про мієлосупресію тяжкого ступеня, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію у пацієнтів, яких лікували препаратом Флудара^®. У дослідженні 1-ї фази, що проводилося за участю пацієнтів із солідними пухлинами, середній час досягнення найнижчої кількості гранулоцитів становив 13 днів (від 3 до 25 днів) і для тромбоцитів - 16 днів (від 2 до 32 днів). Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення до початку лікування, внаслідок хвороби або внаслідок попереднього лікування, яке спричинило мієлосупресію. Може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хоча мієлосупресія, спричинена хіміотерапією, часто є оборотною, введення флударабіну фосфату вимагає ретельного гематологічного моніторингу.

Флудара^® є сильнодіючим протипухлинним засобом із потенційно можливою вираженою токсичною побічною реакцією. Пацієнтів, які лікуються препаратом Флудара^®, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічної та негематологічної токсичності. Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично проводити загальний аналіз периферичної крові. Повідомлялось про декілька випадків гіпоплазії або аплазії кісткового мозку в дорослих, що спричиняло панцитопенію, яка інколи призводила до летального кінця. Тривалість клінічно значущих епізодів цитопенії у зареєстрованих випадках становила від 2 місяців до 1 року. Дані епізоди спостерігалися як у пацієнтів, які попередньо отримували лікування, так і у тих, хто раніше не лікувався.

" Прогресування хвороби.

Існують повідомлення про прогресування або трансформацію ХЛЛ (наприклад, синдром Ріхтера).

" Реакція "трансплантат проти хазяїна", пов'язана із переливанням крові.

Реакція "трансплантат проти хазяїна" (реакція перелитих імунокомпетентних лімфоцитів на організм "хазяїна") спостерігалася після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікують препаратом Флудара^®. Часто повідомлялося про летальний наслідок цієї реакції. Зважаючи на це, з метою мінімізувати ризик розвитку реакції "трансплантат проти хазяїна" пацієнтам, які потребують переливання крові та проходять або пройшли лікування препаратом Флудара^®, необхідно переливати тільки опромінену кров.

" Рак шкіри.

Повідомлялося про тимчасове погіршення або рецидив уражень раку шкіри, у декількох пацієнтів з таким діагнозом під час або після лікування препаратом Флудара^®.

" Синдром лізису пухлини.

Повідомлялося про синдром лізису пухлини в пацієнтів із великою пухлинною масою. Оскільки застосування препарату Флудара^® може асоціюватися з такою реакцією вже на першому тижні лікування, необхідно вжити запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення.

" Автоімунні явища.

Було зареєстровано, що, незалежно від будь-яких автоімунних процесів в анамнезі або стану реакції Кумбса, під час або після лікування препаратом Флудара^® можуть виникати автоімунні явища, що становлять загрозу для життя та іноді мають летальний кінець (наприклад, автоімунна гемолітична анемія, автоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пухирчатка, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія, після провокаційної проби препаратом Флудара^®розвивався рецидив гемолітичного процесу.

Пацієнтам, які отримують курс лікування препаратом Флудара^®, необхідно проводити ретельний моніторинг для виявлення ознак гемолізу. У разі його виявлення рекомендується припинити лікування. В разі виникнення автоімунної гемолітичної анемії найпоширенішими лікувальними заходами є переливання крові (опроміненої, див. вище) та застосування глюкокортикоїдних препаратів.

" Знижена функція нирок.

Загальний кліренс основного метаболіту плазми 2Ф-ара-A в організмі корелює із кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення цієї сполуки. Пацієнти зі зниженою функцією нирок становили в цьому розумінні групу ризику (AUC 2F-ара-A). Існує обмежена кількість клінічних даних щодо пацієнтів зі зниженою функцією нирок (кліренс креатиніну нижче 70 мл/хв.).

Пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно вводити препарат Флудара^® з обережністю. Пацієнтам із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну перебуває в межах 30 - 70 мл/хв.) дозу препарату слід зменшити до 50%, і для оцінки токсичності необхідно проводити ретельний гематологічний моніторинг. Лікування препаратом Флудара^® протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить менше 30 мл/хв.

" Особи літнього віку.

Оскільки дані щодо застосування препарату Флудара^® для лікування осіб літнього віку (старше 75 років) обмежені, необхідно обережно підходити до лікування таких пацієнтів.

" Контрацепція.

Жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний ризик препарату для плода.

Жінки або чоловіки репродуктивного віку обов'язково повинні застосовувати протизаплідні засоби під час лікування та не менше 6 місяців після його припинення.

" Щеплення.

Необхідно уникати щеплення живими вакцинами під час та після лікування препаратом Флудара^®.

" Повторне лікування після початкового лікування препаратом Флудара^®.

При лікуванні пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на первинну терапію препаратом Флудара^®, є висока ймовірність знову досягти відповіді на лікування при монотерапії цим препаратом. Слід уникати переходу від початкової терапії препаратом Флудара^® на лікування хлорамбуцилом у разі відсутності відповіді на терапію препаратом Флудара^®, оскільки більшість пацієнтів, які були стійкими до лікування Флударою^®, продемонстрували також стійкість до терапії хлорамбуцилом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами.

Препарат Флудара^® може знижувати здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами, оскільки при його застосуванні спостерігалися такі побічні явища як втома, слабкість, порушення зору, сплутаність свідомості, стривоженість, збудження та судоми. Реакція може сильно знижуватися внаслідок недостатньої тривалості сну, індивідуальної чутливості до препарату та дозування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У клінічних дослідженнях при застосуванні препарату Флудара^®разом із пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) спостерігався високий відсоток фатального легеневого токсикозу, що виходить за межі допустимих побічних реакцій. Зважаючи на це, не рекомендується застосовувати препарат Флудара^® в комбінації з пентостатином.

Терапевтична дія препарату може зменшитися при прийманні дипіридамолу та інших інгібіторів поглинання аденозину.

У клінічних дослідженнях одночасне вживання їжі не чинило суттєвого впливу на фармакокінетичні параметри препарату Флудара^® після перорального застосування.

Результати клінічних досліджень та експериментів in vitro показали, що застосування препарату Флудара^® в комбінації з цитарабіном може збільшити внутрішньоклітинну концентрацію та внутрішньоклітинну експозицію Ara-CTP (активного метаболіту цитарабіну) у пухлинних клітинах. Впливу на концентрацію Ara-C в плазмі та швидкість елімінації Ara-C не відзначалось.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Флудара^® містить флударабіну фосфат, фторований нуклеотидний аналог противірусного засобу відарабіну, 9-β-D-арабінофуранозиладеніну (ара-А), який є відносно стійким до дезамінування аденозиндезаміназою.

Флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2Ф-ара-А, який поглинається клітинами та потім усередині клітин фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного трифосфату (2Ф-ара-АТФ). Було показано, що цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу, α-, δ- та ε-ДНК-примазу і ДНК-лігазу, таким чином інгібуючи синтез ДНК. Крім того, відбувається часткове інгібування РНК-полімерази ІІ та як наслідок - зменшення синтезу протеїнів.

Фармакокінетика.

Хоча деякі аспекти механізму дії 2Ф-ара-АТФ усе ще залишаються нез'ясованими, вважається, що дія на ДНК, РНК та синтез протеїнів сприяє інгібуванню росту клітин, інгібування синтезу ДНК є домінуючим фактором у цьому процесі. Крім того, дослідження in vitro показали, що дія 2Ф-ара-А на патологічні лімфоцити спричиняє масштабну фрагментацію ДНК та збільшує частку загиблих через апоптоз клітин.

Фармакокінетичні параметри флударабіну (2Ф-ара-А) в плазмі та сечі.

Фармакокінетика флударабіну (2Ф-ара-А) вивчалася після внутрішньовенного введення шляхом швидкої болюсної ін'єкції, швидкої інфузії та наступної безперервної інфузії, а також після перорального застосування флударабіну фосфату (Флудара^®, 2Ф-ара-АМФ). Дія 2Ф-ара-А показала аналогічний фармакокінетичний профіль у хворих на хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) та неходжкінські злоякісні лімфоми (НЗЛ) низького ступеня злоякісності.

Не встановлено будь-якої чіткої кореляції між фармакокінетикою 2Ф-ара-А та ефективністю лікування хворих. Проте розвиток нейтропенії та зміни гематокриту вказують на залежне від дози пригнічення гемопоезу через цитотоксичність флударабіну фосфату.

" Розподіл та метаболізм.

2Ф-ара-АМФ є водорозчинними проліками флударабіну (2Ф-ара-А), який швидко дефосфорилюється в організмі людини до нуклеозиду (2Ф-ара-А). Інший метаболіт, 2Ф-ара-гіпоксантин, який є основним метаболітом речовини у собак, спостерігався у людей лише у незначних кількостях.

Після одноразової інфузії 2Ф-ара-АМФ у дозі з розрахунку 25 мг/м² хворим на ХЛЛ протягом 30 хв. вміст 2F-ара-А досягає середньої максимальної концентрації в плазмі, що становить 3,5-3,7 μМ, наприкінці інфузії. Відповідний рівень 2Ф-ара-А після п'ятої дози помірно акумулює, а максимальний середній рівень дорівнює 4,4-4,8 μМ наприкінці інфузії. Протягом лікування за п'ятиденною схемою найнижчий рівень 2Ф-ара-А у плазмі крові збільшується приблизно вдвічі. Накопичення 2Ф-ара-А через декілька циклів лікування не відбувається. Постмаксимальні рівні знижуються упродовж трьох фармакокінетичних фаз з початковим періодом напіввиведення, що становить приблизно 5 хвилин, проміжним періодом напіввиведення - приблизно 1-2 год та кінцевим періодом напіввиведення - приблизно 20 годин.

Порівняння даних із фармакокінетики 2Ф-ара-А, одержаних під час різних досліджень, дозволило визначити середню швидкість загального кліренсу з плазми, що становить 79 мл/хв./м² (2,2 мл/хв./кг) та середній об'єм розподілу, що дорівнює 83 л/м² (2,4 л/кг). Дані показують високу індивідуальну варіабельність. Після внутрішньовенного та перорального застосування флударабіну фосфату рівень 2Ф-ара-А в плазмі та площі під кривими залежності рівня в плазмі від часу збільшуються лінійно разом із дозою, тоді як періоди напіввиведення, кліренс із плазми та об'єми розподілу залишаються постійними незалежно від дози, що свідчить про лінійний характер залежності від дози.

Після перорального приймання флударабіну фосфату максимальний рівень 2Ф-ара-А в плазмі досягає приблизно 20-30% від відповідного внутрішньовенного рівня наприкінці інфузії та зберігається протягом 1-2 год. після застосування. Середня системна доступність 2Ф-ара-А перебуває в межах від 50% до 60% після одноразової та повторних доз та є подібною після застосування розчину чи таблетки з негайним вивільненням. Після перорального приймання 2Ф-ара-АМФ разом із вживанням їжі було помічено незначне збільшення (<10%) системної доступності (AUC), незначне зниження максимального рівня 2Ф-ара-А у плазмі (С_max) та затримка у досягненні С_max; кінцеві періоди напіввиведення не змінилися.

" Виведення з організму.

Виведення 2Ф-ара-А з організму відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. 40-60% введеної внутрішньовенно дози виводиться разом із сечею. Результати досліджень масового співвідношення у лабораторних тварин за допомогою ³Н-2Ф-ара-АМР вказують на повне виведення радіоактивно мічених речовин із сечею.

" Особливості у деяких пацієнтів.

В осіб зі зниженою нирковою функцією знижений загальний кліренс в організмі, що свідчить про необхідність зменшення дози. Результати досліджень із протеїнами плазми людини in vitro не виявили виразної тенденції зв'язування 2Ф-ара-А із протеїнами.

Фармакокінетичні параметри флударабіну трифосфату в клітині.

2Ф-ара-А активно транспортується в лейкемічні клітини, де він рефосфорилюється до монофосфату, а після цього - до ди- і трифосфату. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ є головним внутрішньоклітинним метаболітом та єдиним метаболітом, що, як відомо, має цитотоксичну активність. Максимальний рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкемічних лімфоцитах пацієнтів із ХЛЛ спостерігався у середньому через 4 год. та значно відрізнявся при середній піковій концентрації, що становила приблизно 20 мкМ. Рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкемічних клітинах був завжди значно вищим, ніж максимальний рівень 2Ф-ара-А в плазмі, що вказує на акумуляцію в цільових місцях. При інкубації лейкемічних лімфоцитів in vitro спостерігався лінійний взаємозв'язок між позаклітинною дією 2Ф-ара-А (внаслідок концентрації 2Ф-ара-А та тривалості інкубації) та внутрішньоклітинним збагаченням 2Ф-ара-АТФ. Виведення 2Ф-ара-АТФ із клітин-мішеней відбувається із середнім часом напіввиведення, що дорівнює 15 і 23 год.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: стерильний ліофілізований твердий брикет; таблетки, вкриті оболонкою, від оранжево-рожевого до рожевого кольору з витисненими літерами “LN” в правильному шестикутнику;

Несумісність.

Розчин препарату для внутрішньовенного введення не повинен змішуватися з іншими лікарськими препаратами.

Не застосовують по відношенню до таблеток

Термін придатності. Термін придатності препарату Флудара^®, що зберігається як ліофілізований твердий брикет у скляних флаконах, становить 3 роки при температурі не вище 30ºС. Розчин препарату, що готовий до застосування, повинен бути використаний не пізніше 8 годин після приготування. Препарат не містить жодних протимікробних консервантів.

Термін придатності таблеток - 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати ліофілізований твердий брикет у скляних флаконах при кімнатній температурі (не вище 30ºС), у недоступному для дітей місці.

Слід уважно дотримуватися умов стерильності приготовлених розчинів.

Зберігати таблетки при температурі не вище 30 ºС.

Упаковка. Флакон для ін'єкцій з безбарвного скла. По 5 флаконів в упаковці.

По 5 таблеток в блістерах. По 3 або 4 блістери упаковані в спеціальний контейнер.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробники.Шерінг АГ, Німеччина (Schering AG, Germany).

Інтендіс Мануфактурінг С.п.А., Італія (Intendis Manufacturing S.p.A., Italy).

Бакстер Онкологія ГмбХ, Німеччина (Baxter Oncology GmbH, Germany).

Місцезнаходження.Д-13342 Берлін, Мюллєрштрассе, 170-178, Німеччина.

(D-13342, Berlin, Mullerstrasse, 170-178, Germany).

Віа Е.Шерінг 21, 20090 Сеграте, Мілан, Італія.

(Via E. Schering, 21, 20090 Segrate, Milano, Italy).

Кантштрассе, 2, 33790 Халле / Вестфален, Німеччина.

(Kanstrasse 2, 33790 Halle / Westfalen).