В репродуктивном возрасте у нерожавших женщин эпителий молочной железы подвергается циклической клеточной пролиферации и последующему апоптозу (спонтанной запрограммированной гибели клеток), которые являются следствием циклической функции яичников. Циклические изменения уровней половых стероидных гормонов в течение менструального цикла существенно влияют на морфофункциональное состояние молочных желез.
Гормоны яичников (эстрогены, прогестерон, андрогены) оказывают в основном стимулирующий эффект на пролиферацию и дифференциацию клеток молочных желез.
В фолликулиновой фазе менструального цикла под действием эстрогенов происходит пролиферация клеток в терминальных отделах протоков, а в лютеиновой фазе за счет воздействия прогестерона обеспечивается дольчато-альвеолярное развитие и клеточная дифференциация.
l.Russo и I.H.Russo (I996) выделяют три основных механизма пролиферативного действия эстрогенов на молочную железу:
прямая стимуляция клеточной пролиферации за счет взаимодействия эстрадиола, связанного с ядерными эстрогеновыми рецепторами;
опосредованная стимуляция за счет индукции синтеза факторов роста как аутокринно, так и паракринно действующих на эпителий молочной железы;
угнетение эстрогенами секреции биологически активных веществ, ингибирующих факторы роста в молочной железе.
Помимо эстрогенов стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток МЖ, а также угнетают апоптоз следующие факторы роста и протоонкогены (Russo I., Russo I.H., 1996):
эпидермальный фактор роста;
инсулиноподобные факторы роста типа 1 и II;
а-трансформирующий фактор роста;
протоонкогены c-fox, c-mix, c-jun.
Прогестерон поддерживает циклическую пролиферацию молочных желез в нормальном менструальном цикле, а также во время беременности, и основная его роль состоит в стимулировании развития альвеол. У женщин с регулярным циклом максимум пролиферации эпителиальных клеток молочной железы установлен в лютеиновую фазу на фоне высокого уровня прогестерона. Возможно именно поэтому максимальный размер молочных желез наблюдается в позднюю лютеиновую фазу цикла. Однако следует отметить, что пик митозов в лютеиновой фазе сменяется апоптозом.
Если эстрогены увеличивают размер протоков железы путем гипертрофии выстилающих клеток, то прогестерон вызывает гиперплазию этих клеток путем повышения химической активности предлактационных соединений в терминальных протоках.
В лютеиновой фазе снижается число эстрогеновых рецепторов в эпителии молочных желез, в то время как количество прогестероновых рецепторов остается высоким на протяжении всего цикла.
Таким образом, прогестагены:
стимулируют рост, но не стимулируют клеточную пролиферацию молочной железы;
снижают число и уменьшают экспрессию эстрогенных рецепторов, угнетая таким образом эстрогениндуциро-ванные митозы;
снижают продукцию протоонкогенов, таких как с-тус и c-fos(Wren В., 1995);
снижают продукцию катепсина D — активного фактора роста раковых клеток (Wren В., 1995).
При наступлении беременности на состояние молочных желез оказывают действие продуцируемый плацентой хорионический гонадотропин (ХГ), пролактин, а также гормон желтого тела — прогестерон. В этот период снижается синтез гормонов гипофиза и выработка пролактин-ингибирующего фактора в гипоталамусе.
В работах I.H.Russo и 1.Russo (1998) показано, что человеческий ХГ, образующийся во время беременности, обладает защитным влиянием на ткань молочной железы. Так, ХГ может оказывать прямое воздействие на эпителий молочной железы путем угнетения клеточной пролиферации, а также за счет паракринного влияния стимулировать синтез тканью молочной железы ингибина, влияющего на клеточную пролиферацию путем активации гена, контролирующего клеточный цикл и апоптоз.
Под воздействием ХГ происходит нормализация структурных изменений в клетках молочной железы, которые могут возникать под влиянием канцерогенных агентов.
Прямое антипролиферативное влияние ХГ на эпителиальные клетки осуществляется за счет:
повышения ДНК восстановления;
снижения канцероген-ДНК связывания;
активации апоптоза;
угнетения клеточного роста.
В эксперименте на животных было показано защитное влияние ХГ на молочную железу при попытке вызвать рак с помощью химических канцерогенов. Следовательно, использование ХГ в клинике может потенциально включаться в комплекс профилактики и терапии опухолей молочной железы. Однако этот метод в настоящее время только входит в фазу клинических испытаний и рекомендаций по этому поводу в литературе нет. Тем не менее упомянутые сведения еще раз объясняют онкопротекторное влияние на молочную железу беременностей, родов и процесса лактации.
Следует отметить, что увеличивающийся синтез пролактина во время беременности, вероятно, стимулирует рост и секрецию эпителия. В течение первой половины беременности уровень пролактина повышается медленно, а к концу второго и в третьем триместре он обычно в 3—5 раз превышает норму у небеременных женщин.
На протяжении первых 3-4 недель беременности отмечается значительный рост протоков и их ветвление, а также под влиянием эстрогенов происходит формирование долек. С 5-й по 8-ю неделю происходит рост МЖ с расширением поверхностных вен и усилением пигментации сосково-ареолярного комплекса.
Во II триместре под влиянием прогестерона формирование долек опережает протоковый рост. Альвеолы содержат молозиво, но не содержат жир, секретируемый под воздействием пролактина.
Со второй половины беременности и далее увеличение молочных желез происходит не за счет пролиферации эпителия, а за счет дилатации альвеол, содержащих молозиво, а также гипертрофии миоэпителиальных клеток, соединительной ткани и жира.
После родов и отхождения плаценты вновь активизируется влияние гонадотропных гормонов аденогипофиза на МЖ. Начинается лактация: под влиянием пролактина секретируется молоко, в выделении которого большую роль играет гормон задней доли гипофиза - окситоцин, а также инсулин и кортизол.
Физиологические процессы в МЖ, происходящие при беременности и лактации, обеспечивают дольчатую структуру молочной железы, которая состоит из 4 типов долек.
Согласно данным I.Russo и I.H.Russo (1996), эволюция долек молочной железы происходит в процессе ее роста и развития. Дольки I типа наиболее низкодифференцированы (в состав дольки входит около 11 протоков) и, как правило, представлены в молочной железе нерожавших женщин. Под воздействием гормональной стимуляции происходит эволюция долек I типа в дольки II типа, состоящие из 47 протоков и в дальнейшем в дольки III типа, состоящие из 81 протока. Дольки IV типа составляют молочную железу женщин во время лактации и содержат более 120 протоков в дольке.